Гепатотоксичность антибиотиков

Гепатотоксичность: характерные проявления

Гепатотоксичность антибиотиков

Гепатотоксическое действие – это способность химических соединений негативно влиять на функцию и анатомическое строение тканей печени. В окружающем мире существует огромное количество веществ, в той или иной мере влияющих на печеночную паренхиму.

Однако гепатотоксичными считаются только те соединения, порог чувствительности гепатоцитов к которым ниже, чем к остальным веществам. Сильнее всего на орган воздействуют алифаты, галогены, цианиды, металлы и их соли, бактериальные и вирусные токсины, некоторые лекарственные препараты.

Печень – орган-мишень для множества токсикантов

Например, гепатотоксичность статинов до сих пор является причиной споров относительно необходимости их применения в клинической практике. Итак, что такое гепатотоксическое действие химических веществ? В чем оно заключается и к чему приводит?

Метаболизм токсичных веществ

Печень является одним из органов, принимающих участие в преобразовании и экскреции токсиканта.

Превращение химических веществ состоит из двух этапов:

  • образование промежуточного продукта;
  • образование конъюгата, удобного для экскреции.

В ходе первого этапа метаболизма гепатотоксические препараты и вещества присоединяют к себе полярную функциональную группу, что делает их более водорастворимыми.

Далее происходит конъюгация полученных соединений с эндогенными молекулами, после чего возникшие полярные соединения захватываются гепатоцитами и с помощью мультифункциональных транспортных белков выделяются в желчь.

После этого токсикант попадает в кишечник и выводится со стулом.

Этапы метаболизма вредных веществ в печени

В процессе преобразования токсичность ксенобиотиков может изменяться. Одни вещества нейтрализуются и становятся безвредными, опасные свойства других только увеличиваются. В некоторых случаях активные метаболиты становятся инициаторами патологического процесса или изменяют тип негативного воздействия.

Гепатотоксические вещества наиболее сильно влияют на ткани печени. В процессе их превращения гепатоциты подвергаются крайне негативному воздействию. При этом может нарушаться функция как самих клеток органа (воздействие на клеточном уровне), так и механизмов выделения желчи (функциональные нарушения).

Основные виды воздействия

Цирроз – одно из наиболее опасных проявлений влияния этанола

Токсическая гепатопатия может проявляться в цитотоксической или холестатической форме.

Цитотоксическое воздействие может иметь следующие проявления:

  1. Стеатоз (токсический гепатоз) – жировое перерождение гепатоцитов, накопление в них избыточного количества липидов. Одно из первых проявлений токсического воздействия химических веществ. Как правило, развивается при регулярном приеме этилового спирта, стероидных гормонов, тетрациклина. Причиной стеатоза является нарушение липидного обмена в клетках органа, а также усиленное поступление в печень жирных кислот.
  2. Некроз – отмирание клеток печени. Развивается под воздействием ацетоминофена, четыреххлористого углерода. Может носить фокальный или тотальный характер. В первом случае поражается ограниченный участок органа, во втором – весь или почти весь его объем.
  3. Фиброз – формирование в печени коллагеновых тяжей взамен здоровых тканей. При этом нарушается печеночный кровоток, процесс отделения желчи. Одним из веществ, вызывающих фиброз, является трихлорэтан.
  4. Токсический гепатит – воспаление печеночных тканей, являющееся результатом раздражающего действия ядов.
  5. Цирроз – структурно-функциональные изменения в печени, вызванные воздействием токсиканта и сопровождающиеся формированием фиброзных септ, узлов регенерации и перестройкой сосудистой системы.
  6. Канцерогенез – малигнизация гепатоцитов с формированием злокачественной опухоли. Развивается на фоне цирроза при регулярном употреблении этилового спирта, метотрексата, мышьяка (см. Отравление мышьяком – чрезвычайно опасно), диоксида тория.

Холестатические эффекты гепатотоксичных веществ проявляются в следующих формах:

  1. Нарушение секреции желчи за счет блокирования механизмов ее образования.
  2. Нарушение оттока желчи вследствие закупорки желчевыводящих протоков, снижения их тонуса или дисфункции микроворсинок.

В отличие от цитотоксических эффектов, гепатотоксические реакции холестатического типа обычно являются обратимыми. Функция печени, желчного пузыря и желчевыводящих путем восстанавливается через некоторое время после окончания действия токсиканта.

Интересно знать: гепатотоксический эффект развивается и при некоторых аллергических реакциях. При этом происходит формирование эозинофильного инфильтрата в тканях печени. Патология возникает через 1-5 недель после повторного контакта с аллергеном.

Клинические проявления гепатотоксических процессов

Клиническая картина при токсических поражениях гепатоцитов зависит от конкретной разновидности патологического процесса и тяжести его течения. Помимо этого, имеет значение степень поражения органа и длительность заболевания.

Стеатоз

Стеатоз является одной из наиболее безопасных форм поражения печени. Отличается стабильным течением и отсутствием выраженной клинической картины. У пациентов, страдающих токсическим гепатозом, врач отмечает тяжесть в области больного органа, слабую тянущую боль после физических нагрузок и обильной еды, повышенную утомляемость, тошноту, слабость.

При объективном обследовании у пациентов выявляют слабо выраженную гепатомегалию, яркость печеночной ткани вследствие ее жировой диффузной инфильтрации. Клиника усиливается при развитии стеатогепатитов (воспалительный процесс) и фиброзных изменений. При продолжающемся поступлении токсиканта в печень возможен переход стеатоза в цирроз.

Некроз

Коагуляционный гепатонекроз

Первичными симптомами развивающегося некроза печеночной ткани и фокального некроза является:

  • тошнота;
  • рвота;
  • горечь во рту;
  • боль в подреберье справа;
  • желтуха.

По мере развития процесса усиливается и симптоматика болезни. Гепатотоксичные препараты, вызывающие некроз печени, являются причиной развития острой печеночной недостаточности, печеночной энцефалопатии, комы и смерти пациента.

До момента впадения в кому у больного отмечается неадекватное поведение, тремор конечностей, боли усиливаются и начинают иррадиировать в поясницу. Развивается отек печени, орган увеличивается в размерах и начинает сдавливать окружающие ткани. Вследствие накопления в организме токсических продуктов метаболизма происходит раздражение тканей головного мозга, что приводит к его отеку.

Фиброз

На начальной стадии формирования коллагеновых тяжей у больного отмечается повышенная утомляемость, неспособность переносить высокие психологические и физические нагрузки, общее ухудшение самочувствия. Далее клиника прогрессирует.

У пациента снижается уровень иммунной защиты, формируются сосудистые звездочки на коже, развивается анемия. Отмечаются нарушения пищеварительных процессов.

Диагноз ставится на основании данных УЗИ, гастроскопии, копрограммы. Ультразвуковое исследование позволяет выявить наличие тяжей. При гастроскопии становятся видны расширенные вены пищевода. Данные копрограммы свидетельствуют о снижении качества переработки пищи и наличии в каловых массах ее непереваренных остатков.

Токсический гепатит

Токсический гапатит развивается внезапно. Начало болезни характеризуется повышением температуры тела до 38˚С и выше, признаками интоксикации, выраженными болями в правом подреберье. Далее у пациента отмечаются сосудистые нарушения, появление на коже точечных кровоизлияний, нарушения свертываемости крови. Возможны кровотечение из носа, десен, незаживших дефектов кожи.

В тяжелых случаях у больного развивается желтуха. Кал приобретает светлый оттенок, моча по цвету напоминает темное пиво. Возможно развитие явлений токсической энцефалопатии.

Подобные пациенты не осознают окружающей действительности, не отдают себе отчета в своих действиях, агрессивны и неадекватны. Инструкция по оказанию помощи требует производить мягкую фиксацию больных с токсической энцефалопатией к кровати.

Цирроз

Пациенты с циррозом печени, длительно употреблявшие гепатотоксичные вещества, отмечают у себя повышенную утомляемость, нервозность. Объективно у них выявляется наличие сосудистых звездочек, ладонной эритемы. Склеры иктеричны, присутствует желтуха, зуд кожи, периодически возникают носовые кровотечения.

Пальмарная эритема – один из косвенных симптомов цирроза

По данным УЗИ печень таких больных увеличена и выступает за край реберной дуги на 1-2 сантиметра. Также отмечается увеличение селезенки. Температура тела может быть нормальной или повышенной до субфебрильных значений. В некоторых случаях гепатоспленомегалия не развивается.

Рак

Асцит – одно из осложнений злокачественных новообразований

Первая стадия болезни протекает бессимптомно. Однако рак быстро прогрессирует, поэтому уже через 3-4 недели от начала заболевания печень больного увеличивается в размерах, возникают первые симптомы ее поражения:

  • горечь во рту;
  • боли в правом подреберье;
  • желтуха;
  • кровоточивость;
  • нервозность;
  • тремор конечностей;
  • сосудистая сеточка на коже;
  • нарушение пищеварения.

По мере развития опухоли усиливается и симптоматика. К имеющимся признакам присоединяется асцит, обтурация желчевыводящих путей, признаки нарушения кровоснабжения печени. Пациент истощен, быстро худеет, отказывается от пищи.

Если сравнить фото таких людей до и после начала болезни, становится заметно, как сильно они потеряли в весе за короткий промежуток времени. При наличии метастазов к имеющейся клинической картине присоединяются признаки поражения других органов и систем.

На заметку: рак печени – практически неизлечимая патология, которая в течение короткого времени приводит к смерти пациента. Современные методы цитостатической терапии позволяют несколько продлить жизнь человека, однако пятилетний порог выживаемости достигается не более чем 60% подобных пациентов.

Принципы лечения

Гепа-мерц – один из популярных сегодня гепатопротекторов

В основе терапии патологии лежит прекращение действия токсиканта. Уже одна эта мера позволяет улучшить прогноз по заболеванию.

Например, по данным второго тома монографии «Внутренние болезни» под авторством профессора и академика РАН Н.А. Мухина, пятилетняя выживаемость пациентов с алкогольным циррозом составляет 30%, если они продолжают употреблять спиртное, и 70% — если отказываются от алкогольных напитков.

Помимо алкоголя, следует прекратить принимать гепатотоксичные антибиотики, к числу которых относят:

  • амоксиклав;
  • оксациллин;
  • рифампицин.

При необходимости проведения антибактериальной терапии больному должны быть назначены не гепатотоксичные антибиотики, метаболизм которых происходит без участия печени:

  • цефдинир;
  • цефуроксим;
  • цефалексин.

Помимо отказа от использования печеночных токсинов, имеет значение диета. При болезнях печени рекомендуется питание повышенной калорийности (до 3000 ккал/сут).

При этом количество белка и витаминов в пище должно быть повышено, жиров – понижено. Допустимо использовать высокобелковые энтеральные смеси типа «Nutrison protison» или «Nutrison energy», однако их цена достаточно высока (около 800 рублей за 1 литр продукта).

Лекарственная терапия зависит от вида патологии. Основные схемы лечения приведены в нижеследующей таблице:

Тип гепатотоксического процессаСхема фармакологической терапии
Фиброз и стеатоз
  • гепа-мерц по 4 ампулы в сутки;
  • урсодезоксихолевая кислота по 500 мг/д;
  • высокобелковое питание.
Токсический гепатит
  • урсодезоксихолевая кислота по 500 мг/сут;
  • высокобелковое питание.
Цирроз
  • урсодезоксихолевая кислота по 500 мг/д;
  • Преднизолон по 40-60 мг/сут;
  • поливитамины;
  • трансплантация печени при неэффективности лечения.
Некроз
  • госпитализация в реанимационное отделение;
  • кормление через зонд;
  • инфузия СЗП для коррекции свертываемости крови;
  • гемосорбция и гемодиализ;
  • противоотечная терапия;
  • симптоматическое лечение.
Рак
  • урсодезоксихолевая кислота по 500 мг/сут;
  • Преднизолон по 40-60 мг/сут;
  • поливитамины;
  • гепа-мерц по 4 ампулы в сутки;
  • фторурацил по 12 мг курсами по 5 дней с перерывом в 1 месяц.
  • оперативное удаление или коагуляция опухоли при ее опертабельности и отсутствии метастазов.

Прогнозы

Прогноз для пациентов не всегда благоприятный

Прогнозы по токсическим гепатопатиям напрямую зависят от тяжести течения болезни, разновидности воздействия, наличия или отсутствия продолжающегося действия токсиканта. Фиброз и стеатоз – обратимые процессы. Прогноз по ним благоприятен, если пациент соблюдает рекомендации по лечению и диету. Аналогично обстоят дела и с токсическими гепатитами.

Цирроз и рак печени имеют крайне неблагоприятные прогнозы. Огромное количество пациентов, страдающих этими заболеваниями, погибают через 2-3 года от начала процесса. Стремительный вариант течения может убить больного уже через несколько недель или месяцев.

Спасти жизнь пациента, страдающего циррозом, может пересадка печени. Однако выполнить эту операцию всем, кто в ней нуждается, невозможно в силу недостатка донорских органов и высокой стоимости подобного лечения.

Трансплантация дает шанс иногда даже безнадежным пациентам

При раке в стадии метастазирования пересадка не имеет смысла. Несколько замедлить рост опухоли и продлить жизнь больного позволяет цитостатическая терапия. Однако и она носит лишь паллиативный характер. Подробнее узнать о том, что такое токсическое поражение печени и как оно проявляется можно из видео в этой статье.

Источник: https://Toksikolog.com/toks/spravka/gepatotoksichnost-344

Гепатотоксичность антибиотиков

Гепатотоксичность антибиотиков

  1. Гепатотоксичность антибиотиков

  2. Лекарственные поражения печени – это патологические изменения в ткани печени, вызванные приемом медикаментов. Тип поражения печени при этом зависит от свойств лекарственного препарата, его дозы, исходного состояния пациента.

  3. Лекарственные поражения печени приводят к появлению желтухи у 3-10% пациентов, госпитализированных с этой патологией, а также являются одной из причин развития фулминантнойпеченочной недостаточности , от которой ежегодно в мире погибают 2 тыс.

    человек.

    Диагностика лекарственных поражений печени основана данных анамнеза, клинических проявлениях (желтуха); определении активности печеночных ферментов (повышаются аланинаминотрансфераза(более чем в 3 раза) и аспартатаминотрансфераза), билирубина (увеличивается более чем в 2 раза); а также на результатах исследования биоптатов печени. Исходом лекарственного поражения печени может быть выздоровление, смерть пациента или возникновение стойких необратимых патологических изменений в печени, требующих проведения трансплантации.

  4. Клинико-морфологические варианты лекарственных поражений печени (гепатопатий): • Митохондриальныецитопатии.

    • Возникают при приеме антибиотиков тетрациклинового ряда ( доксициклин( ЮнидоксСолютаб, Доксициклина гидрохлорид ) , хлортетрациклин, метациклин), аналогов нуклеозидов ( диданозин, зальцитабин, зидовудин), вальпроата натрия ( Депакин).

    • В печени обнаруживаются: некроз гепатоцитов (в основном в III зоне), мелкокапельная жировая дистрофия; деструкция митохондрий. • У пациентов наблюдаются: гипераммониемия, лактатацидоз, гипогликемия, диспепсический синдром, полинейропатии.

  5. Острый лекарственный гепатит. Возникает при применении противотуберкулезных препаратов ( изониазид( Изониазид табл. ) ), аминогликозидов ( стрептомицин ( Стрептомицин пор.д/ин.

    ) , амикацин, рифампицин), противогрибковых ( кетоконазол( Низорал) , флуконазол( Дифлюкан, Микомакс, Дифлазон • В печени пациентов можно обнаружить некрозы, воспалительную инфильтрацию. • Развивается примерно через 5-8 дней от начала приема лекарственного препарата. • Паренхиматозно-канальцевыйхолестаз.

    Возникает при применении хлорпромазина( Аминазин), сульфаниламидов , полусинтетических и синтетических пенициллинов ( оксациллин, ампициллин( Ампициллинатригидрат) , амоксициллин( Флемоксинсолютаб) , карбенициллин, метициллин, флуклоксациллин), макролидов ( эритромицин( Эритромицина табл.

    ) , олеандомицин), • У пациентов холестатический синдром может сохраняться в течение нескольких месяцев и лет после отмены препарата. • В печени могут обнаруживаться признаки холестаза (в I и III зонах); инфильтраты эозинофилов, возможное образование гранулем.

  6. Этиология лекарственных поражений печениТип лекарственного поражения печени зависит от характеристик лекарственного препарата, состояния пациента и других факторов. • Характеристики препарата. • Физико-химические свойства. • Лекарственная форма. • Доза. • Путь введения. • Состояние пациента. • Генетическая предрасположенность.

    • Характер фармакокинетики. • Возраст (лекарственные поражения печени чаще возникают у людей пожилого возраста). • Пол (лекарственные поражения печени чаще возникают у женщин). • Особенности имеющейся патологии (например, хронические гепатиты В и С). • Другие факторы. • Беременность. • Идиосинкразия. • Прием алкоголя. • Экологические факторы.

  7. Патогенез лекарственного поражения печениМожно выделить три механизма лекарственного поражения печени: • 1. Прямое токсическое действие препарата на клетки печени. Наблюдается при применении галотана . • 2. Токсическое действие метаболитов лекарственных средств.

    Токсическое воздействие метаболитов лекарственных средств проходит три этапа. • 3. Иммуноаллергические поражения печени. Существует механизм иммунной гепатотоксичности.

    В этих случаях лекарственное вещество или его метаболит являются гаптенами для белков печеночной паренхимы, вызывая иммунное поражение печени.

    • Поражение печени по типу реакции гиперчувствительности развивается в течение первых 8 дней от начала приема препарата ( фенитоин , сульфаниламиды , абакавир ), преимущественно у ВИЧ-инфицированных пациентов. Частота возникновения этих реакций составляет 1:1000 населения.

  8. Препараты, воздействующие на процессы оттока желчи (холестатический механизм действия). хлорпромазин( Аминазин). • эритромицин( Эритромицина табл. ). • Анаболические стероиды. • Тиабендазол. • имипрамин (Мелипрамин). • амоксициллин/клавулановая кислота (Амоксиклав, Аугментин).

  9. Амоксициллин+клавулонат является одной из наиболее частых причин лекарственно-индуцированного повреждения печени во всем мире. 1 человек на 100000. Холестатические реакции развиваются на 1-4 неделе после прекращения терапии. Задержка в проявлении симптомов может составить до 8 недель после прекращения лечения.

  10. Telithromycin при курсовом лечении аминотрансферазы превышение > 3 раза ULN связанных с telithromycin на 2%, . В январе 2006 года три сообщения о случаях тяжелых гепатотоксичности, происходящих с telithromycin MedWatch.

  11. Диагностика лекарственных поражений печениЛекарственное поражение печени можно предполагать, если изменение лабораторных показателей (увеличение содержания аланинаминотрансферазыв 4 раза и более) и появление желтухи возникают у пациента в течение 3 месяцев от начала применения нового препарата.

    Цели диагностикиУстановить лекарственное поражение печени. • Установить лекарственный препарат, вызвавший поражение. • Выявить хронические заболевания печени, на фоне которых развилось лекарственное поражение. • Исключить другие возможные причины поражения печени.

    • Методы диагностики • Сбор анамнеза • Лабораторные методы диагностики • Инструментальные методы диагностики • Физикальное исследование

Источник: https://www.slideserve.com/ariel-singleton/6026128

Гепатотоксические препараты список

Гепатотоксичность антибиотиков

Гепатотоксичность — это способность химических соединений нарушать структуру и работу клеток печени. Применение любых лекарств может сказаться на работе внутренних органов отрицательно, но не стоит рассматривать медикаментозное лечение как потенциальный вред.

Гепатотоксичность: что это значит

Тело человека реагирует на лекарства как на чужеродные вещества. Поэтому ряд органов и тканей, в том числе печень, трансформирует химические соединения в формы, удобные для вывода через мочу или желчь. Для этого изменяется их структура и свойства.

Прохождение химических реакций, характеризуется образованием метаболитов на некоторых стадиях превращения, биологическая активность которых негативно воздействует на клетки.

Гепатотоксичность — это свойство химических веществ, в том числе и входящих в лекарства, разрушительно влиять на печень.

Виды

Есть лекарства, большие дозы которых всегда токсичны. Их можно выявить экспериментами на животных. Другие вещества не вызывают гепатотоксический синдром опытным путём, но небольшое количество людей все-таки восприимчивы к ним.

Не всегда на практике можно провести черту между двумя группами препаратов по этому признаку, но в 1978 году это сделали, выделив два вида поражений печени на основе механизмов гепатотоксичности:

  • токсическое,
  • предсказуемо,
  • зависит от дозы,
  • воспроизводится экспериментально,
  • поражает другие органы,
  • образуются токсические метаболиты.

К ним относятся: парацетамол, аспирин, эстрогены и другие.

Обмен парацетамола количественно ограничен. При передозировке подключается дополнительный путь его трансформации, сопровождающийся высвобождением реактивного метаболита. Обычные концентрации его молекул нейтрализуются, связываясь с антиоксидантами, но при высоких концентрациях начинает связываться с другими белками, повреждая гепатоциты.

  • идиосинкразическое,
  • непредсказуемо,
  • независит от дозы,
  • невоспроизводится в экспериментах
  • основной патогенетический механизм— иммунные нарушения.

Препараты: эритромицин, изониазид, галотан, хлорпромазин.

Причины

Чувствительность печени к химическим соединениям обусловлена её функциями и расположением. Вещества из ЖКТ попадают в неё и осуществляется метаболизм лекарственных веществ и других ксенобиотиков, их нейтрализация и вывод. Ещё печень восприимчива к кислородному голоданию, поэтому остро реагирует на лекарства, нарушающие печёночный кровоток.

Любой препарат может быть гепатотоксичным, но разные люди подвержены лекарственным поражениям печени не в одинаковой степени.

  • неправильно подобранная дозировка,
  • долгое применение лекарства,
  • полипрагмазия (назначение множества препаратов одновременно),
  • заболевания почек,
  • генетическая предрасположенность.

Из факторов выводится основная группа риска: люди преклонного возраста, имеющие фиброз, цирроз, гепатит или другие заболевания. Применение большого количества препаратов из-за возрастных болезней, уменьшение массы печени, снижение её активности — всё это ослабляет метаболизм лекарственных препаратов, усиливает их токсичность.

Хроническое употребление алкоголя вызывает некроз тканей печени и цирроз. В результате организм становится особенно уязвим к лекарственной терапии.

Женщины подвергаются лекарственным заболеваниям чаще, чем мужчины. Особенно во время беременности.

Гепатотоксическим эффектом обладают и некоторые лекарственные растения, содержащие алколоиды (валериана, окопник), пулегон (мелисса и мята), флавоноиды (дубровник), катехин (зелёный чай), сафрол (сассафрас). Они способствуют циррозу, гепатиту, раку печени.

Симптомы

Возможно бессимптомное течение болезни, но чаще лекарственное поражение напоминает по клиническим проявлениям заболевания печени.

  • кожные покровы и белки глаз желтеют,
  • появляются расстройства пищеварительной системы,
  • общее недомогание,
  • боли в животе.

Острый лекарственный гепатит

Сначала появляется расстройство пищеварения, аллергические реакции на препарат, усталость. При развитии болезни наблюдается потемнение мочи и осветление кала, увеличение и болезненность печени при пальпации. При отмене препарата, оказывающего токсическое воздействие, симптомы быстро проходят. Высокая доля смертности.

Стеатогепатит

Связан с длительной лекарственной терапией, после отмены препарата симптомы продолжают прогрессировать.

Хронический лекарственный гепатит

Характеризуется внезапным началом, при отмене лекарства гепатотоксическое действие быстро проходит. По симптомам схож с алкогольным поражением печени.

Фульминантная печёночная недостаточность

Вызывает энцефалопатию — заболевание головного мозга, нарушение свёртываемости крови, другие расстройства метаболизма. Причиной чаще всего является передозировка парацетамола.

Лечение

Сначала отменяется препарат, проявляющий гепатотоксические свойства. Обнаружить из-за какого лекарства произошло расстройство сложно, особенно при комплексной терапии, при этом отмена лечения может угрожать жизни пациента.

Основные гепатотоксические препараты: парацетамол, нестероидные противовоспалительные средства, антимикробные препараты.

Источник: http://za-dolgoletie.ru/info/gepatotoksicheskie-preparaty-spisok/

Мед-Решение
Добавить комментарий